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London/Cleveland/Basel – Cladribin und Fingolimod sind die beiden ersten oral verfügbaren Wirkstoffe, die das Fortschreiten der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose (RRMS) in klinischen Studien verlangsamt haben. Fingolimod war im direkten Vergleich sogar einer Interferon-Therapie überlegen. Beide Wirkstoffe greifen jedoch tief in die Immunabwehr ein und die Verlangsamung der Krankheitsprogression könnte langfristig durch erhebliche Risiken erkauft werden.

Seit das Medikament Tysabri® nach tödlichen Virusinfektionen des Gehirns in den USA zwischenzeitig vom Markt genommen werden musste, scheint die Zulassungsbehörde FDA neue Wirkstoffe in dieser Indikation besonders sorgfältig zu begutachten.

Dies erfuhr im November die Firma Merck Serono, die den Zulassungsantrag für Cladribin postwendend zurückerhielt. Noch im September hatten Firmenvertreter der Wirtschaftspresse gegenüber den Eindruck erweckt, die Zulassung sei reine Formsache und Cladribin werde noch vor Fingolimod, dem Wirkstoff des Konkurrenten Novartis, als erste “Pille” gegen die multiple Sklerose auf den Markt kommen.

Der Optimismus gründete sich auf die Ergebnisse der CLARITY-Studie, die im April letzten Jahres auf einer Konferenz vorgestellt worden waren, und die jetzt im New England Journal of Medicine (NEJM 2010; doi: 10.1056/NEJMoa0902533) nachzulesen sind – gleichzeitig zu den Studienergebnissen des Konkurrenzwirkstoffs.

In der CLARITY-Studie waren 1.326 Patienten entweder mit Cladribin in der Dosis von 3,5 mg/kg oder 5,25 mg/kg oder mit Placebo behandelt worden. Die Behandlung ist dabei auf kurze Zyklen beschränkt, die zwei- bis viermal im Jahr wiederholt werden.

Aus den jetzt von Gavin Giovannoni von der Queen Mary Universität in London vorgestellten Daten geht hervor, dass die Schubfrequenz (jährliche Rezidivrate) gegenüber Placebo halbiert wurde: um 57,6 Prozent in der niedrigen und um 54,5 Prozent in der höheren Dosierung.

Am Ende der Studie nach 96 Wochen waren in beiden Cladribin-Armen 79 Prozent der Patienten ohne einen Schub geblieben, gegenüber 60,9 Prozent im Placebo-Arm. Auch die geringeren Behinderungen in der Kurtzke-Skala (EDSS) und ein Rückgang in den Hirnläsionen zeigten, dass Cladribin ein wirksames Mittel zur krankheitsmodifizierenden Therapie der Multiplen Sklerose ist.

Der Wirkstoff ist übrigens nicht neu. Als Leustatin® und Litak® ist er – allerdings nicht in oraler Formulierung – seit 1997 für die Behandlung der Haarzell-Leukämie zugelassen. Dort wirkt Cladribin als Zytostatikum, das selektiv Leukozyten zerstört. Für die multiple Sklerose wurde der Wirkstoff interessant, weil es sich um die gleichen Zellen handelt, die an der Immunattacke auf die Myelinscheiden verantwortlich sind, die zur Multiplen Sklerose führt.

Die Wirkungsweise erklärt eine wichtige Nebenwirkung von Cladribin, die auch in der Studie auftrat: Bei 21,6 Prozent in der niedrigen und 31,5 Prozent in der hohen Dosierung kam es zu einer Lymphozytopenie, die nicht immer ohne Folgen blieb: In der Studie erkrankten unter der niedrigen Dosierung 8 Patienten und unter der höheren Dosierung 12 Patienten an einem Herpes zoster, eine in dem Alter (38 Jahre im Durchschnitt) ungewöhnliche Erkrankung, die in der Vergleichsgruppe auch niemals beobachtet wurde.

Vermehrte Herpes-Infektionen traten auch in den beiden Studien zu Fingolimod auf. Es handelt sich um ein synthetisches Analogon von Myriocin, einem Bestandteil des Pilzes Isaria sinclairii, der in der traditionellen chinesischen Medizin eingesetzt wird.

“Schulmedizinisch” ist Fingolimod ein Modulator des Sphingosin-1-Phosphatrezeptors, der den Austritt von antigen-aktivierten Lymphozyten aus den Lymphknoten regelt. Im Endeffekt verhindert Fingolimod, dass sich Lymphozyten auf den Weg in das Gehirn begeben, um dort Myelinscheiden zu zerstören.

An der FREEDOMS-Studie nahmen 1.272 Patienten mit RRMS teil, die entweder mit Placebo oder mit Fingolimod in der Dosierung von 0,5 mg oder 1,25 mg/die behandelt wurden. Im Unterschied zu Cladribin muss Fingolimod kontinuierlich eingenommen werden. Erste Ergebnisse wurden bereits im September vorgestellt.

Die jetzt von Ludwig Kappos, Universität Basel, und Mitarbeitern publizierten Daten zeigen, dass Fingolimod die jährliche Rezidivrate in der niedrigeren Dosierung um 54 Prozent und in der höheren Dosierung um 60 Prozent senkt (NEJM 2010; doi: 10.1056/NEJMoa0909494).

Fingolimod verlangsamte das Fortschreiten der Behinderungen und hatte einen günstigen Einfluss auf die Entwicklung der Hirnläsionen. Der Hersteller Novartis kann in einer weiteren Studie (TRANSFORMS) an 1.292 Patienten sogar zeigen, dass die ein- oder zweimalige tägliche Einnahme von Fingolimod die jährliche Rezidivrate besser senkt als eine Therapie mit Interferon beta-1a, einer der heuten Standard-Behandlungen. Dies berichten Jeffrey Cohen von der Cleveland Clinic und Mitarbeiter (NEJM 2010; doi: 10.1056/NEJMoa0907839).

Der Editorialist William Carroll vom Sir Charles Gairdner Hospital in Perth/Australien interpretiert die Daten zurückhaltender. Er meint, die beiden neuen Wirkstoffe seien dem derzeitigen Therapien, die alle parenteral appliziert werden müssen, zumindest gleichwertig (NEJM 2010; doi: 10.1056/NEJMe0912019).

Der Hersteller Novartis ist jedenfalls zuversichtlich, dass einer der eingereichten Zulassungsanträge zügig bearbeitet und positiv beschieden wird. Ein Blick auf das Nebenwirkungsprofil lässt jedoch erahnen, dass Fingolimod wohl nicht ohne Auflagen verordnet werden darf.

Neben zwei tödlichen (und etlichen nicht-tödlichen) Herpes-Infektionen kam es unter der Behandlung zu Bradykardien und AV-Blöcken, zur Hypertonie, zu Makula-Ödemen, Hautkrebs und erhöhten Leberenzymen. Nicht nur Zulassungsbehörden werden sich Gedanken über die Sicherheit der Medikamente machen.

Auch für die Patienten kann die Therapie in einer Indikation, die keine akuten Beschwerden lindert, schnell inakzeptabel werden. Die gilt gleichermaßen für Cladribin, bei dem die Abbruchrate mit 7,9 Prozent (unter der hohen Dosis) nicht wesentlich geringer war als bei Fingolimod, wo 10 Prozent unter der niedrigen Dosis und 14 Prozent unter der hohen Dosis die Therapie vorzeitig abbrachen. © rme/aerzteblatt.de