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Durham/North Carolina – Ein US-Genetiker führt die genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), mit denen derzeit nach den genetischen Ursachen verbreiteter Erkrankungen gesucht wird, ad absurdum. In PLoS Biology (2010; 8: e1000294) zeigt er, dass die Sichelzellanämie mit 187 Genvarianten assoziiert ist, obwohl es sich in Wirklichkeit um eine monogenetische Erkrankung handelt, mit einem einzelnen Gendefekt, der in der GWAS übersehen wurde.     

Seit der Entzifferung des menschlichen Genoms, die 2003 abgeschlossen war, suchen die Genetiker nach den genetischen Ursachen häufiger Erkrankungen wie Diabetes, Alzheimer und einigen Krebserkrankungen, für die eine familiäre Häufung bekannt ist.

Hierzu wird das Genom von Erkrankten und Gesunden verglichen, und dies möglichst in einer großen Gruppe. Da es viel zu aufwändig wäre, das gesamte Genom zu screenen, beschränkt sich die Forschung auf jene Stellen, in denen Genvarianten häufig sind.

Mit modernen Genchips ist es möglich, bis zu 500.000 dieser Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) auf einmal zu untersuchen. Das ist zwar nur ein Bruchteil des Genoms. Dennoch sind die Untersuchungen kostspielig, da sehr viele Patienten untersucht werden.

Die ersten Erfahrungen waren vielversprechend. Eine GWAS entdeckte 2005, dass die altersbedingte Makuladegeneration mit einem SNP im Gen für den Complementfaktor H assoziiert ist, der an der Regulation von Entzündungsreaktionen beteiligt ist. Die erste große GWAS wurde vor drei Jahren in Nature (2007; 445: 881-5) publiziert.

Damals wurden vier Risikogene für den Typ-2-Diabetes mellitus beschrieben und ein bekanntes bestätigt. Für das Magazin Science war die Technologie die Entdeckung des Jahres. Es folgten weitere GWAS zu Morbus Alzheimer, Hypertonie, Krebserkrankungen und anderen häufigen Leiden mit familiärer Häufung.

Derzeit werden GWAS fast im Monatsrhythmus publiziert, und mehr als 2000 SNP sollen bereits mit Krankheiten in Verbindung gebracht worden sein. Meistens erklärten sie aber nur einen geringen Anteil der genetischen Prädisposition, und überraschend viele dieser SNPs befinden sich in jenen „Müll“-Regionen des menschlichen Genoms, die gar keine sinnvollen Gene enthalten. Dies hat Zweifel am Sinn der Unternehmung aufkommen lassen.

Der Forscher David Goldstein, Leiter des Center for Human Genome Variation am Duke Institute for Genome Sciences & Policy (IGSP) in Durham/North Carolina glaubt, dass die Grundannahme der GWAS falsch ist: Diese „common disease-common variant“-Hypothese geht davon aus, dass häufige Erkrankungen auf häufige SNP zurückzuführen sind.

Dies erschien plausibel zu sein, da die meisten untersuchten Erkrankungen erst im späten Lebensalter auftreten. Sie unterliegen deshalb nicht der Selektionskontrolle der Evolution, wie dies bei schweren monogenetischen Erkrankungen der Fall ist. Diese manifestieren sich im frühen Lebensalter und deren Träger können sich oft nicht fortpflanzen.

Goldstein vermutet, dass auch die genetische Prädisposition häufiger Erkrankungen auf eine Vielzahl seltener Genvarianten zurückzuführen ist, die nicht zu den bekannten SNPs gehören. Er untermauert seine These durch eine Computersimulation.

Eine von Goldstein durchgeführte GWAS deckt die Schwächen der Methode auf. Gegenstand war die Sichelzellanämie. Ihre Ursache besteht in einer Punktmutation im Betaglobulinkette des Hämoglobingens. Dieses Gen ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 11 lokalisiert.

Hier befinden sich auch eine Reihe von SNPs, von denen wie erwähnt, 187 mit der Erkrankung assoziiert waren, ohne dass dies irgendeinen Sinn ergibt. Goldstein spricht von “synthetischen” Assoziationen.

Sie hätten im Fall der Sichelzellanämie wohl kaum zur Identifizierung der Ursache geführt haben, zumal sich die meisten nicht einmal in der Nähe des “Sichelzellgens” befanden, sondern in einer Umgebung von 2,5 Millionen Basenpaaren. Auch die gezielten Sequenzierung in der Umgebung der SNPs, wie sie einzelne Zentren jetzt versuchen, ist deshalb kein erfolgversprechender Ansatz, findet Goldstein. © rme/aerzteblatt.de